Expert Review

The molecular genetic architecture of attention deficit hyperactivity disorder
Molecular Psychiatry 20, 289-297 (March 2015)

・Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common childhood behavioral condition which affects 2–10% of school age children worldwide.　ADHDは学校に通っている子供の2-10%程度に存在

・Although the underlying molecular mechanism for the disorder is poorly understood, familial, twin and adoption studies suggest a strong genetic component. 分子メカニズムはあまり分かっていないが、家族、双子、養子研究から、強い遺伝学的基盤が示唆されている

・Here we provide a state-of-the-art review of the molecular genetics of ADHD incorporating evidence from candidate gene and linkage designs, as well as genome-wide association (GWA) studies of common single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and rare copy number variations (CNVs).  候補遺伝子研究、連鎖解析、common SNPのGWAS、rareなCNVのデータをまとめた。

・Bioinformatic methods such as functional enrichment analysis and protein–protein network analysis are used to highlight biological processes of likely relevance to the aetiology of ADHD. Candidate gene associations of minor effect size have been replicated across a number of genes including SLC6A3, DRD5, DRD4, SLC6A4, LPHN3, SNAP-25, HTR1B, NOS1 and GIT1. これらの遺伝子の影響が候補遺伝子アプローチで確認、再現されている。

・Although case-control SNP-GWAS have had limited success in identifying common genetic variants for ADHD that surpass critical significance thresholds, quantitative trait designs suggest promising associations with Cadherin13 and glucose–fructose oxidoreductase domain 1 genes. GWASでは有意水準を超えるSNPsはあまりみつかっていない。GWASの量的表現系での解析ではCadherin13 と glucose–fructose oxidoreductase domain 1 との有望な関連が示唆された。

・Further, CNVs mapped to glutamate receptor genes (GRM1, GRM5, GRM7 and GRM8) have been implicated in the aetiology of the disorder and overlap with bioinformatic predictions based on ADHD GWAS SNP data regarding enriched pathways. グルタミン酸受容体の遺伝子に関連するCNVがADHDの原因として示唆されてきており、これはGWASのSNPデータによるバイオインフォマティクスによる予想と重なっている。

・Although increases in sample size across multi-center cohorts will likely yield important new results, we advocate that this must occur in parallel with a shift away from categorical case-control approaches that view ADHD as a unitary construct, towards dimensional approaches that incorporate endophenotypes and statistical classification methods. サンプルサイズを増やせば重要な新しい発見がなされるだろうが、ADHDを一つの集団と見たカテゴリカルなケースコントロールアプローチから、エンドフェノタイプや統計的な分類方法などによるディメンジョンアプローチへの移行が起こることを主張したい。

＜当ブログによる総評＞
・ADHDの遺伝要因には、commonな多型と、rareなCNVやmutationが複雑に関わっているのだと思います。 GWASではcommon SNPやcommon CNVの存在頻度が、対照群とADHDで異なるかを解析しますが、commonな多型のeffect sizeは小さいことが多く（アルツハイマー病のAPOE4は例外ですが）、多重検定の問題があるためサンプルサイズを万から10万単位に増やさないと、ゲノムワイドの有意水準をなかなか超えることができません。

・rare CNVはADHDに大きな影響がある可能性を持ち、ADHDの一群を構成するサブグループとして位置付けられるかもしれませんが、何しろ種類が多く、検証していくのが大変そうです。

・今後は、ADHDかどうかという質の面で２つに切るのではなく、エンドフェノタイプ（中間表現系）や統計手法などを用いて、どれくらいADHDかという量の観点からゲノム解析を調べていくことが、より詳細な遺伝学的基盤を明らかにするために必要である、という趣旨を感じました。

・アトモキセチンやメチルフェニデートへの薬物反応性の観点から、治療反応性に関する遺伝子を調べていくことも病態解明には重要だと思います。

愛知県豊田市の心療内科　豊田土橋こころのクリニック　2016年8月開院